中国科学家首次解析胃肠道间质瘤恶性进展新机制

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人类恶性肿瘤根据病理分为癌症、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤。每种类型的肿瘤都有其特定的癌症基因。中国科学院上海营养与健康研究所-常征医院联合转化医学中心研究员王月香带领他的研究团队在世界上首次分析了胃肠道间质瘤恶性进展的新机制,确定了位于22号染色体上的主要肿瘤抑制基因,分析了DEPDC5肿瘤抑制基因的失活是间质瘤恶性进展的重要分子机制,为区分间质瘤的恶性程度提供了分子标记,为间质瘤的准确治疗提供了实验依据。转化医学的研究结果最近在国际学术期刊《美国科学院院刊》上在线发表。

"二十年前,有人推测肿瘤抑制基因存在于间质肿瘤的22号染色体上,今天终于发现了!"王月香说。

驱动基因研究系统的构建

胃肠道间质瘤是最常见的肉瘤。其主要癌症基因是名为KIT的癌基因,但早期间质肿瘤已经含有KIT基因的突变,表明从早期间质肿瘤进展到晚期致死性间质肿瘤需要KIT癌基因以外的分子机制。因此,系统分析早期间质瘤进展为晚期间质瘤的分子机制,对于晚期间质瘤的治疗、有效预防和延缓间质瘤的进展具有重要意义。然而,间质瘤独特的生物学特性限制了肿瘤相关驱动基因的研究。在国际上,自从发现间质瘤的细胞遗传学变化以来,还没有报道遗传变化背后的生物学和医学意义。

在中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生王月香、庞于之和谢菲菲的指导下,在优化发现新驱动基因的基础上,通过进一步整合肿瘤驱动基因功能、分子机制和干预策略的研究方法,从生物学角度建立了一套胃肠道间质瘤驱动基因的研究体系。首次在间质瘤中发现位于染色体22上的新肿瘤抑制基因DEDC5,证明其编码蛋白DEDC5能抑制间质瘤细胞的增殖和生长。当蛋白质功能正常时,它可以阻止间质肿瘤的生长。不幸的是,16.4%的胃肠道间质瘤患者由于其编码基因的突变而失活,间质瘤的恶性程度越高,该蛋白的表达水平越低。一系列体外和体内实验表明,DEPDC5蛋白的失活可促进间质瘤的恶性进展。早期间质肿瘤体积小、生长能力有限的原因之一是DEPDC5具有抗癌作用。一旦DEPDC5失活,间质肿瘤的生长能力变得更强。

两种药物的组合有1 12种作用

目前,治疗胃肠道间质瘤的一线药物是格列卫(手术名称:伊马替尼),靶向其癌基因KIT。格列卫显着延长晚期间质瘤患者的生存期。然而,临床上常发现格列卫治疗间质瘤的疗效存在个体差异,其潜在的分子机制尚未分析。

王月香的团队发现DEPDC5蛋白的失活会降低格列卫对间质瘤的治疗效果。为了使格列卫对DEPDC5蛋白失活的患者有更好的治疗效果,研究小组进一步探索了这种蛋白的作用机制。他们发现另一种药物“依维莫司”具有与DEDC5蛋白相似的功能,可以弥补DEDC5蛋白失活的缺陷。药理实验表明,依维莫司和格列韦的组合在抑制间质瘤方面具有显着的协同作用,即可以产生1 12效应。依维莫司可以恢复格列韦对desp C5失活的间质瘤患者的治疗效果,提示desp C5缺陷型间质瘤患者应联合使用mTOR抑制剂(如依维莫司)和格列韦,这对今后的临床应用具有重要的指导意义。

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